曾几何时,在PD-1/L1靶点“霸屏”肿瘤免疫治疗赛道的洪流下,CD47靶点被誉为PD-1/L1的“继承者”,让多家跨国药企前仆后继。
而CD47抗体在研药物开发的波折,让猎足的跨国药企苦恼,也让跃跃欲试的观望者止步。
近日,CD47赛道“种子选手”——宜明昂科正式通过港交所聆讯,IPO上市在即,无疑透露出CD47靶点柳暗花明,仍值得一拼的信号。
(相关资料图)
作为PD-1/L1的“继承者”,CD47能否一战?
01
CD47靶点,
PD-1的“继承者”
据悉,CD47靶点通过与巨噬细胞上表达的拟制性受体SIRPα结合,传达“别吃我”信号以拟制巨噬细胞的肿瘤吞噬作用,靶向CD47药物通过阻断“别吃我”信号,以及通过Fc-Fcγ受体结合激活“吃我”信号,完全激活巨噬细胞,从而增强T细胞对肿瘤的杀伤力。
图片来源:宜明昂科招股书
尽管PD-1/L1抗体作为T细胞免疫检查点拟制剂,已临床用于诸多癌症,但其在几乎所有的肿瘤适应症中的响应率仍然较低,单药治疗的大部分肿瘤响应率不超20%,甚至低于10%,换而言之,只有约10%至25%的患者能夠从PD-1/L1单药治疗中获益。
图片来源:宜明昂科招股书
巨噬细胞作为一种主要的抗原呈递细胞,可释放招募T细胞的细胞因子和趋化因子,从而提高T细胞免疫反应,靶向CD47药物的魅力由此而来,引得不少知名药企和初创Biotech药企竞“折腰”。
在开辟CD47的征程上,主要分为融合蛋白、单克隆抗体和双特异性分子三条道路,据公开的临床数据显示,在一众CD47研发药企中,只有宜明昂科和辉瑞(Trillium)两家药企,在单药治疗临床试验中观察到完全缓解(CR),并显示出耐受良好的安全性,这得益于CD47靶向融合蛋白,在体外不与红细胞结合,因此,宜明昂科的IMM01和辉瑞(Trillium)的TTI-621,可使用具有Fc受体结合能力更强的IgG1Fc,引发更强的Fc效应功能。
虽然辉瑞(Trillium)的TTI-622走的也是融合蛋白路线,但采用Fc功能较弱的IgG4 Fc,导致单药治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的完全缓解(CR)率低于IgG1Fc的TTI-621。
图片来源:宜明昂科招股书
据统计,全球管线中有处于临床阶段的靶向CD47融合蛋白产品的仅有宜明昂科、辉瑞(Trillium)、ALX Oncology、尚健生物等药企,由于ALX Oncology的ALX-148含有一种不具备Fc功能的失活IgG1 Fc,导致其单药治疗临床试验中未观察到完全缓解。
宜明昂科作为CD47赛道“种子选手”,融合蛋白路线的选择,让其脱颖而出,管线产品IMM01是国内首 个进入临床阶段的SIRPα融合蛋白,能够与辉瑞(Trillium)并列称雄。
资料来源:宜明昂科招股书
值得注意的是,在最有可能突破CD47的融合蛋白路线上,联用成了药企间共性突破点,虽然单药临床试验的暂停在一定程度上影响了研发CD47的激情,但联用的一旦突破,同样意味着CD47从无到有的开局,不管“白猫”还是“黑猫”,谁先逮住“老鼠”才是“好猫”,破局不可成药才是现在的关键。
02
打开想象空间,
宜明昂科的下一步棋
随着技术迭代,CD47靶点正逐步打开想象空间。
相比单克隆抗体,双特异性分子同时识别并特异性结合两个表达或靶点,是如今最火热疗法之一,例如康方生物,把握“时尚”,凭借双特异性抗体药物一局定乾坤,从2021年亏损6.91亿到2023年H1盈利超23亿。
尽管CD47药物还未问世,靶向CD47的双特异性分子研发依然不乏“想象者”。据统计,全球共有24个CD47双特异性分子处于临床阶段,值得一提的是,宜明昂科拥有3款,分别为IMM2520、IMM0306和IMM2902,和尚健生物并列为数量最多的药企。
图片来源:宜明昂科招股书
值得关注的是,IgG1优势在一定程度上也影响了CD47双特异性分子的潜在价值,辉瑞凭借PF-07257876抓住了其精髓,而宜明昂科则更胜一筹,IMM2520在2022年底已分别获得了国家药监局和美国FDA的IND批件,IMM0306和IMM2902均是全球首 个进入临床阶段的同类型药物。
宜明昂科的管线中,还隐藏着更具潜力靶点——CD24。
CD24与一种广泛表达于巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞等各种免疫细胞表面的抑制性受体Siglec-10相互作用,因此,CD24靶向药物通过阻断CD24/Siglec-10信号通路,在治疗多种肿瘤适应症方面有巨大潜力,而进入临床阶段的CD24靶向候选药物,仅有一款在近期获得美国FDA的IND批件。
图片来源:宜明昂科招股书
据宜明昂科官网显示,其在CD24靶点上同时布局了IMM47、IMM4701和IMM2547等3个候选药物。目前,IMM47正在同时准备向国家药监局和美国FDA进行IND申请,值得一提的是,IMM4701为双特异性分子候选药物,尽管还处于临床前阶段,但可以同时靶向CD47和CD24,不得不称赞宜明昂科的超前眼光和创新思维。
图片来源:宜明昂科官网
03
小结
十年前,没人能确定PD-1/L1药物何时面世,更没人能够想到PD-1/L1在2022年能创下全球402亿美元的销售额。正是有了药企孜孜不倦的追求,才有了肿瘤免疫治疗时代的开启。
宜明昂科能否解开“爆款”密码,只待临床疗效的认证。
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